Birinci Heyeti İlmiye toplantısında (1923) Sultani'ler adı Lise'ye çevrilmiştir. 72 tek dersli yani Orta okul  ve 23 tam devreli Lise açılmıştır. Sultanilere bağlı ilkokul sınıfları ile genel ilk beş yıllık ortaöğretim bir bütün olarak ele alınmıştır.

Afyonkarahisar-ı Sahip Sultanisi çok kısa bir süre devam ettikten sonra 1923-1926 yılları arasında ilk ve orta kısmı kapsayan ortaokul olarak çalışmaya başlamıştır.

Anabinası yanına yapılan küçük binada ilk, büyük binada ortaöğretim yapılmıştır. 1923'lü yıllarda okulun iptidai kısmında 75, birinci devresinde 20 olmak üzere toplam 95 öğrenci okumaktadır.

Artan öğrenci sayısı nedeniyle 1926'da orta kısımdan ilk kısımlar ayrılıp boşalan sınıflara pedagoji bölümü eklenerek (süresi iki yıl) pedagojili orta okul şeklinde devam etmiş, bu sırada 2 pedagoji sınıf var idi. Bu bölümden 23 öğretmen yetişerek diploma almış ve eğitim kadrosunda hizmet görmüştür. 1926 M. (1345 H.) yılında ilk kısım ayrılmıştır. Aynı binaya  Dumlupınar İlkokulu adı verildi .

1930 yılına kadar pedagojili sınıflar devam etmiştir. Bu tarihten itibaren pedagoji sınıfları kaldırılarak tam devreli lise haline sokulmuştur.

1929-1930 ders yılı döneminde ortaokul, şehrin ve çevre ilçelerin artan nüfus ve duyulan lise ihtiyacını karşılamak amacıyla, liseye dönüştürülmüştür . Okulun ilk lise müdür Ahmet Sami Onur'dur. 1929-1930 da lise 1, 1930-1931 de Lise 2 1931-1932 'de Lise Fen ve  Edebiyat bölümleri olmak üzere ilk mezunlarını vermiştir. İhtiyacı karşılamak üzere 1931 yılında pansiyon teşkilatı kurulmuş, yatılı öğrenci kabul edilmeye başlanmıştır . 

Yeni Lise teşkilatına göre büyük bina öğrencilere yetmediğinden dolayı Dumlupınar ilkokuluna bırakılan bina 1938 (1357 H.) yılında 15,000 liraya satın alınarak, beş dershane, yatakhane, yemekhane, mutfak, çamaşırhane, banyo dairesi, jimnastik salonu, fizik, kimya ve tabbiyye laboratuarlarını ihtiva eden yeni bir pavyonun yapılmasına 27,02,1938 tarihinde başlanılmıştır. 1938 Ağustosunda bu yeni kısımda Liseye ilave olmuştur. Bu suretle o günün şartlarına göre lise mükemmel, geniş ve her ihtiyacı karşılayan bir binaya kavuşmuştur .

1929-1930 yılında Hayvanat levhaları, ziraat tabloları, nebatat ve tarihi tabii levhalar, Anadolu modelleri, sıhhat koruma levhaları, küçük sıhhi müze takımları, projeksiyon camları, fizik ve kimya takımları, harita, tesviye ve marangoz takımları olmak üzere bir çok ders malzemeleri  maarif vekaleti tarafından bütün okullara verilmek üzere temin edilmiştir .

1942 yılında Okulumuza 13 sınıf, laboratuarlar ve diğer bilimler olmak üzere yeni bina ilavesi yapılmıştır.

1956 yılında Atatürk binası satın alınarak lisemize aktarılmış ve onarımdan geçmiştir.  Yine bu dönemde ana binanın ahşap olan plakaları  beton plakaya dönüştürülmüştür.

1956-1961 yıllarında ahşap olan Konferans salonu yıkılmış (Deprem bölgesi  olması sebebiyle) yemekhanenin bulunduğu bölüm , Ana bina ile Atatürk binası arasındaki boşluğa idari bina binası yapılmıştır. Bu ilave bina şuanda Afyonkarahisar İzci Evi olarak faaliyetlerini sürdürmektedir.

1961-1965 döneminde öğrencilerin teknik öğretime kaydırılmak üzere liseye eleme sınavı ile Bakanlıkça öğrenci alınması uygun görülenlerin kayd ve kabul sistemine geçilmiştir. Fakat bu uygulamadan kısa sürede geri dönülmüştür.

1966 yılında okulun bütün bölümleri merkezi sistem kalorifer tesislerine kavuşturulmuştur.

•  

  • yılından itibaren ortaokul kısmı resmen açılmıştır.

1971-1972 eğitim öğretim yılının başlangıcı ile birlikte diğer liselerin çoğunda uygulandığı gibi "Fen Deneme Lisesi" olarak yeni ders yılına başlanmıştır.

Milli Eğitim Bakanlığınca, Türk Çocuklarının yabancı dil eğitimi almak için, yabancı ülke okullarına gitmelerini engellemek , kendi kontrolünde başarılı öğrenciler yetiştirmek amacıyla 1993 yılında " Yabancı Dil Ağırlıklı Lise" adı altında Afyon Lisesine ek bir lise daha açılmıştır.

Artan öğrenci sayısı mevcut binalarda eğitim ve öğretimi güçleştirince, 1992 yılında ihalesi yapılarak pansiyon binası, yemekhane, çamaşırhanenin yıkılmasıyla (1994) elde 229edilen araziye ana bina ile aynı mimari özelliğe sahip 26 derslik , Konferans salonu (300 Kişilik) Kafeterya , Kütüphane, laboratuarlar, olimpik ölçüde kapalı spor salonu inşa edilmiştir.

Bu arada yıkılan binada bulunan dersliklerde eğitim öğretim gören 1000 yakın öğrenci 1994-1997 öğretim yılları arasında Atatürk Lisesi binasında ders görmek durumunda kalmışlardır.

Kapalı spor salonu  ve ek binaların (derslikler ve konferans salonu) temeli 7 Haziran 1994 tarihinde Afyon Lisesinin 100. yıl kuruluşu nedeniyle Afyon Lisesini ziyarete gelen, Afyon Lisesi mezunu 8. Cumhurbaşkanı Süleyman Demirel tarafından atılmıştır.

Yeni yapılan  binaların açılışı 18 Eylül 1998 tarihinde 8. Cumhurbaşkanı Süleyman Demirel tarafından yapılmıştır. Bu açılışa Bayındırlık Bakanı Yaşar topçu, Milli Eğitim Bakanı Hikmet Ulubey, Sağlık Bakanı Halil İbrahim Özsoy beylerde katılmışlardır. Bakanların konuşmalarından sonra  Sn. Cumhurbaşkanı Süleyman Demirel; Afyon Lisesinde geçen yıllarından bahsederek, öğrencilere bu okuldan ilk başbakan ve Cumhurbaşkanı olarak kendisinin  çıktığını, bunun bir gelenek haline gelmesi gerektiğini, bu okuldan bundan sonra da aynı şekilde başbakanların ve Cumhurbaşkanlarının çıkmasını istemişti. Bu sözlerin doğruluğu ve haklılığı 9. Cumhurbaşkanlığı seçimlerinde görüldü. Sn. Ahmet Necdet Sezer geleneği bozmayarak, Afyon Lisesi mezunu olarak 9. Cumhurbaşkanı seçildi. Aynı gün devlet erkanına Afyon bükme ve Ağzıaçığı ikram edildi. Afyon Lisesi öğrencisi Hakan Korumak boynundan çıkardığı kravatını Cumhurbaşkanına vermişti. Cumhurbaşkanı çok duygulandı. Kısa bir süre sonra cumhurbaşkanı bu öğrenciye altın bir kol saati ile ödüllendirdi.

Okulumuz ana bina restorasyon çalışmaları 1999 yılının Eylül ayında başlamış olup, orijinal yapısına sadık kalınarak restorasyona 2004 yılında tamamlanmıştır.

Ana binamız 2004 yılında restore edilerek , teknoloji odası, internet kullanım odaları kalıcı olarak tesis edilmiş, ayrıca fizik, kimya, biyoloji laboratuvar yeniden donatılmış, resim ve müzik odaları ise daha kullanışlı hale getirilmiştir.

2005-2006 öğretim yılından itibaren ise ismi aynı kalmakla birlikte Anadolu Lisesi statüsüne kavuşmuştur.

2013 yılında AB KA101 alanında kabul edilen proje ile Türkiye 1. si olmuştur.

2015 yılında Spor Salonumuz, Okulumuz Mezunu dönemin Orman ve Su İşleri Bakanı Prof Dr. Veysel Eroğlu'nun destekleriyle tadilata alınmış uzun süre kullanılamayan spor salonumuz yenilenerek öğrencilerimizin ve halkımızın kullanımına açılmıştır.12-15 Nisan 2019 tarihinde okulumuz Ulusal alanda "TARİHİ LİSELER MÜNAZARA TURNUVASI" düzenlemiş olup bu turnuvaya ülkemizda bulunan 15 tarihi lise öğrenci ve öğretmenleriyle katılarak bir ilki gerçekleştirmiştir.Münazara turnuvası ise 2. Balıkesir Lisesi düzenlemek için çalışma yapmış ancak CORONA Pandemisi nedeniyle ertelenmiştir. 2020 yılında Avrupa Birliği KA229 alanında "GELECEĞİN ŞİFRESİ DOĞA DOSU ROBOTLAR" PROJEMİZ KABUL EDİLMİŞ OLUP iSPANYA,PORTEKİZ,ESTONYA,POLONYA,MAKEDONYA ile ortak projemiz devam etmektedir.